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przez JESSENIA CALERO 4 lat temu

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FARMACOLOGÍA UNIDAD I, II

FARMACOLOGÍA UNIDAD I, II

FARMACOLOGÍA UNIDAD I, II

ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS

FÁRMACOS QUE AFECTAN LA LIBERACIÓN O CAPTACIÓN DE NEUROTRANSMISORES
Reserpina, un alcaloide vegetal, bloquea el transporte
AGENTES BLOQUEADORES β-ADRENÉRGICOS
Estos fármacos también difieren en su actividad simpaticomimética intrínseca, efectos sobre el SNC

Labetalol y carvedilol

Efectos adverso

la hipotensión ortostática y el mareo

Uso terapéutico en la hipertensión y la insuficiencia cardiaca

Son β-bloqueadores no selectivos con acciones de bloqueo α1 concurrentes que producen vasodilatación periférica, con o que reducen la presión arterial.

Acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol y nebivolol: antagonistas β1 selectivos

Son útiles en pacientes hipertensos con alteración de la función pulmonar.

Reducen la presión arterial en la hipertensión y aumentan la tolerancia al ejercicio en la angina

Nadolol y timolol: antagonistas β no selectivos

Tratamiento de glaucoma

Propranolol: un antagonista β no selectivo

Interacciones farmacológicas

Efectos del SNC

Alteraciones metabólicas

Alteración sexual

Arritmias

Está sujeto al efecto de primer paso y solo alrededor de 25% de una dosis administrada alcanza la circulación.

Hipertiroidismo

Migraña

Infarto de miocardio

Angina de pecho

Hipertensión

Alteraciones en el metabolismo de la glucosa

Broncoconstricción

Vasoconstricción periférica

AGENTES BLOQUEADORES α-ADRENÉRGICOS
Los fármacos que bloquean los adrenoceptores α1 afectan profundamente la presión arterial.

Fenoxibenzamina

Es un bloqueador no selectivo, no competitivo de receptores α1 y α2-adrenérgicos.

Debe usarse fenoxibenzamina con precaución en pacientes con enfermedad cerebrovascular o cardiovascular.

se usa en el tratamiento de la sudoración y la hipertensión relacionadas con feocromocitoma, un tumor secretor de catecolamina de células derivadas de la médula suprarrenal

Reversión de epinefrina

Efectos cardiovasculares

Se unen a los adrenoceptores, pero no desencadenan los efectos intracelulares usuales mediados por receptor

AGONISTAS ADRENÉRGICOS

AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA
Inhiben la recaptación o inhiben la degradación de epinefrina o norepinefrina

Cocaína

es única entre los anestésicos locales al tener la capacidad de bloquear el transportador de norepinefrina dependiente de sodio-cloro

Tiramina

es importante debido a que se encuentra en alimentos fermentados, como quesos añejados y vino Chianti.

Anfetamina

el fármaco también puede aumentar significativamente la presión arterial mediante una acción agonista α1 sobre la vasculatura, así como efectos estimulantes β1 sobre el corazón

AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA
Salbutamol, metaproterenol y terbutalina

Se usan sobre todo como broncodilatadores y se administran mediante un inhalador de dosis medida

Fenilefrina

Es un vasoconstrictor que aumenta las presiones arteriales tanto sistólica como diastólica

Oximetazolina

se encuentra en muchos aerosoles descongestionantes nasales de venta libre

Dobutamina

Se usa para aumentar el gasto cardiaco en la insuficiencia cardiaca tardía

Fenoldopam

Se usa como un vasodilatador de acción rápida para tratar la hipertensión grave en pacientes hospitalizados, al actuar sobre las arterias coronarias, arteriolas renales y arterias mesentéricas.

Dopamina

El precursor metabólico inmediato de norepinefrina, ocurre de forma natural en el SNC en los ganglios basales, donde funciona como un neurotransmisor, así como en la médula suprarrenal

una sobredosis de dopamina produce los mismos efectos que la estimulación simpática.

Aumenta la presión arterial al estimular los receptores β1 en el corazón para aumentar el gasto cardiaco

Renal y visceral

Cardiovasculares

Isoproterenol

es una catecolamina sintética de acción directa que estimula tanto los receptores adrenérgicos

Norepinefrina

No debe administrarse en las venas periféricas, de ser posible.

se administra por vía IV para el inicio rápido de la acción.

Debido a que aumenta su resistencia vascular, por lo tanto, incrementa la presión arterial.

Acciones cardiovasculares

Reflejo barorreceptor

Vasoconstricción

Epinefrina

Anestesia local

anestésico local y promueve la hemostasia local

Paro cardiaco

puede usarse para restaurar el ritmo cardiaco en pacientes con paro cardiaco.

Choque anafiláctico

tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I

Broncoespasmo

Lipólisis

Hiperglucemia

Respiratoria

CARACTERÍSTICAS DE LOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS
La naturaleza del sustituyente en el nitrógeno amino.

Mecanismo de acción de los agonistas adrenérgicos

Agonistas de acción mixta

efedrina y su estereoisómero, seudoefedrina, estimulan adrenoceptores directamente y aumentan la liberación de norepinefrina de la neurona adrenérgica

Agonistas de acción indirecta

Pueden bloquear la recaptación de norepinefrina o causar la liberación de norepinefrina de los grupos o vesículas citoplasmáticos de la neurona adrenérgica

Agonistas de acción directa

Sustituciones en el nitrógeno amino

Es importante para determinar la selectividad β de los agonistas adrenérgicos.

No catecolaminas

Tienen una vida media más prolongada debido a que no son inactivados por COMT.

Catecolaminas

Mala penetración en el SNC

Son polares y, por lo tanto, no penetran con facilidad en el SNC.

Inactivación rápida

Tienen solo un breve periodo de acción cuando se administran por vía parenteral y son inactivadas (ineficaces) cuando se administran por vía oral.

Alta potencia

las catecolaminas muestran la mayor potencia al activar directamente los receptores α o β.

El número y la ubicación de las sustituciones OH en el anillo de benceno
LA NEURONA ADRENÉRGICA
liberan norepinefrina como neurotransmisor primario.

Receptores adrenérgicos

Los tipos de receptor tanto α como β tienen un número de subtipos de receptor específicos

β-adrenoceptores

difieren de aquellas de los receptores α y se caracterizan por una fuerte respuesta a isoproterenol, con menos sensibilidad a epinefrina y norepinefrina

Receptores α2

estos receptores se ubican sobre todo en las terminaciones nerviosas presinápticas simpáticas y controlan la liberación de norepinefrina.

α-adrenoceptores

muestran una respuesta débil al agonista sintético isoproterenol, pero responden a las catecolaminas que ocurren de forma natural, epinefrina y norepinefrina.

Neurotransmisión en las neuronas adrenérgicas

Destinos potenciales de la norepinefrina recapturada

Eliminación de norepinefrina

Unión a los receptores

Liberación de norepinefrina

Almacenamiento de norepinefrina en las vesículas

Síntesis de norepinefrina

se conocen como simpatolíticos.
Los fármacos adrenérgicos afectan los receptores que son estimulados por norepinefrina, epinefrina

ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS
Conocidos como fármacos anticolinérgicos

Benztropina y trihexifenidilo

Tropicamida y ciclopentolato

Estos agentes se usan como soluciones oftálmicas para midriasis y cicloplejía.

Escopolamina

Produce efectos periféricos similares a los de atropina.

Farmacocinética y efectos adversos

con excepción de la semivida más prolongada.

se usa para la prevención de la cinetosis y la náusea y el vómito posoperatorios.

También tiene el efecto inusual de bloquear la memoria a corto plazo.

Atropina

Es una amina terciaria que se extrae del alcaloide de la belladona

puede causar boca seca, visión borrosa. “ojos arenosos”, taquicardia, retención urinaria y estreñimiento.

Farmacocinética

Se absorbe con facilidad, se metaboliza parcialmente en el hígado y se elimina sobre todo en la orina.

Antídoto para agonistas colinérgicos

Se usa para el tratamiento de intoxicación con organofosfatos

Antisecretor

se usa como agente antisecretor para bloquear las secreciones en las vías respiratorias antes de la cirugía

se usa para tratar bradicardia de etiologías variables.

Antiespasmódico

relajar las vías gastrointestinales.

Oftálmico

ejerce tanto efectos midriáticos

Secreciones

Bloquea los receptores muscarínicos en las glándulas salivales, produciendo sequedad de la boca

Cardiovascular

Es una ligera disminución en la frecuencia cardiaca

Gastrointestinal

como un antiespasmódico para reducir la actividad de las vías gastrointestinales.

Ojo

midriasis (dilatación de la pupila

Es un término general para los agentes que se unen a los colinoceptores (muscarínicos o nicotínicos) y que previenen los efectos de acetilcolina

AGONISTAS COLINÉRGICOS

TOXICOLOGÍA DE LOS AGENTES ANTICOLINESTERASA
La toxicidad con estos agentes se manifiesta como signos y síntomas muscarínicos y nicotínicos

Reactivación de acetilcolinesterasa

Puede reactivar la AChE inhibida

Ecotiofato

incluye el riesgo de cataratas.

Incluyen estimulación colinérgica generalizada, parálisis de la función motora

Mecanismo de acción

es un organofosfato que se une de forma covalente mediante su grupo fosfato al sitio activo de AChE

AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA: AGENTES ANTICOLINESTERASA
AChE es una enzima que escinde de forma específica ACh a acetato y colina y, por lo tanto, termina sus acciones

Tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina

Las anticolinesterasas como posibles remedios para la pérdida de función cognitiva.

Piridostigmina

Es otro inhibidor de la colinesterasa que se usa en el manejo crónico de la miastenia grave

Neostigmina

es un compuesto sintético que también es un éster de ácido carbámico e inhibe de forma reversible AChE

Fisostigmina

Pueden conducir a convulsiones.

Se usa en el tratamiento de las sobredosis de fármacos con acciones anticolinérgicas, como atropina.

tiene una amplia variedad de efectos y estimula no solo los sitios muscarínicos y nicotínicos del SNA

Edrofonio

es el inhibidor prototípico de AChE de acción breve

AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA

Es una amina terciaria y es estable a la hidrólisis por AChE

Puede causar visión borrosa, ceguera nocturna y dolor del área de las cejas.

Se usa para tratar glaucoma y es el fármaco de elección para la reducción de urgencia de la presión intraocular.

Produce miosis rápida, contracción de los músculos ciliares y espasmo de la acomodación

Carbacol

Con el uso oftalmológico ocurren pocos efectos adversos debido a falta de penetración sistémica

El uso intraocular proporciona miosis para cirugía ocular y reduce la presión intraocular en el tratamiento del glaucoma.

tiene profundos efectos sobre los sistemas tanto cardiovascular como gastrointestinal.

Tiene acciones tanto muscarínicas como nicotínicas

Urgencia Urinaria

Nausea

Miosis

Diaforesis

Diarrea

Betanecol

Es un éster carbamoílo no sustituido estructuralmente relacionado con ACh

Efectos adversos

puede causar estimulación colinérgica generalizada

Usos terapéuticos

se usa para estimular la vejiga atónica

Acciones

estimula directamente a los receptores muscarínicos causando una mayor intensidad y tono intestinales.

Es un compuesto de amonio cuaternario que no puede penetrar las membranas.

Otras acciones

en las vías gastrointestinales, la acetilcolina aumenta la secreción de saliva, aumenta la secreción de ácido gástrico y estimula las secreciones y la motilidad intestinales.

Disminución en la presión arterial

la inyección de ACh causa vasodilatación y reduce la presión arterial mediante un mecanismo de acción indirecta

Disminución de la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco

Simulan los efectos de la estimulación vagal

Si se inyecta por vía intravenosa, la ACh produce una breve disminución en la frecuencia cardiaca

RECEPTORES COLINÉRGICOS
Receptores nicotínicos

Los receptores nicotínicos de los ganglios autónomos difieren de aquellos en la unión neuromuscular

Receptores muscarínicos

Pertenecen a la clase de receptores acoplados a proteína G

Agonistas muscarínicos

Pilocarpina es un agonista muscarínico no selectivo usado para tratar xerostomía y glaucoma.

Mecanismo de la transducción de la señal de acetilcolina.

Ubicación de los receptores muscarínicos

LA NEURONA COLINÉRGICA
Neurotransmisión en las neuronas colinérgicas

Reciclaje de colina

La colina puede recapturarse por el sistema de captación de alta afinidad, acoplado a sodio.

Degradación de acetilcolina

Se termina con rapidez, debido a que la acetilcolinesterasa (AChE) degrada a la ACh en colina y acetato en la hendidura sináptica.

Unión al receptor

Se difunde a lo largo del espacio sináptico y se une a los receptores postsinápticos en la célula

Liberación de acetilcolina

Los canales de calcio sensibles a voltaje en la membrana presináptica se abren, causando un aumento en la concentración de calcio intracelular.

Almacenamiento de acetilcolina en vesículas

ACh se empaca y almacena en vesículas presinápticas por medio de procesos de transporte activo.

Síntesis de acetilcolina

La colina se transporta del líquido extracelular en el citoplasma de la neurona colinérgica

Los fármacos colinérgicos y adrenérgicos actúan ya sea al estimular o al bloquear los receptores del SNA.
Los fármacos adrenérgicos actúan sobre receptores estimulados por norepinefrina o epinefrina.

Reactivación de colinesterasa

Acción indirecta

Acción directa

Actúan sobre los receptores activados por acetilcolina

Pilocarpina

Nicotina

TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL EN LAS CÉLULAS EFECTORAS

Un neurotransmisor puede considerarse como una señal y un receptor como un detector de señal y transductor

Los receptores metabotrópicos median los efectos de los ligandos al activar un sistema de segundo mensajero en el interior de la célula.

La unión de los neurotransmisores con los receptores ionotrópicos afecta directamente la permeabilidad de los iones.

Epinefrina y norepinefrina se unen a los receptores adrenérgicos y acetilcolina se une a los receptores colinérgicos.

SEÑALIZACIÓN QUÍMICA ENTRE CÉLULAS

La neurotransmisión, otro tipo de señalización química incluye la secreción de hormonas y la liberación de mediadores locale

Neurotransmisores

Norepinefrina y epinefrina

Epinefrina secretada por la médula suprarrenal (no las neuronas simpáticas) también actúa como un mensajero químico en los órganos efectores.

En el sistema simpático, norepinefrina media la transmisión de los impulsos nerviosos de los nervios posgangliónicos autónomos a los órganos efectores.

Acetilcolina

La acetilcolina media la transmisión de los impulsos nerviosos a través de los ganglios autónomos en los sistemas nerviosos tanto simpático como parasimpático.

Es el neurotransmisor en la médula suprarrenal.

Tipos de neurotransmisores

Norepinefrina (y la epinefrina que está estrechamente relacionada), acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina, glutamato y γ-ácido aminobutírico están afectados más a menudo en las acciones de fármacos con utilidad terapéutica.

Receptores de membrana

Tiene una especificidad de unión y está acoplado a procesos que a la larga evocan una respuesta.

Un receptor se define como un sitio de reconocimiento para una sustancia.

La comunicación entre células nerviosas y entre las células nerviosas y órganos efectores ocurre a través de la liberación de señales químicas específicas (neurotransmisores) desde las terminales nerviosas.

Mediadores locales

Debido a que estas señales químicas se destruyen o eliminan con rapidez, no entran a la sangre y no se distribuyen a lo largo del cuerpo.

Hormonas

Las células endocrinas especializadas secretan hormonas hacia el torrente sanguíneo

SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

Resumen de las diferencias entre los nervios simpáticos, parasimpáticos y motores

La falta de ganglios y la mielinización de los nervios motores permiten una respuesta rápida por el sistema nervioso somático.

El axón de la neurona motora somática está muy ramificado y cada rama inerva una sola fibra muscular.

El sistema nervioso somático inerva los músculos esqueléticos.

El sistema nervioso simpático está ampliamente distribuido, inervando prácticamente todos los sistemas efectores en el cuerpo.

La división parasimpática está más circunscrita, con más interacciones uno a uno y los ganglios también están cerca, o en, los órganos que inervan.

Sistema nervioso somático

El sistema nervioso somático eferente difiere del SNA en que una sola neurona motora mielinizada, que se origina en el SNC, viaja directamente al músculo esquelético sin mediación de los ganglios.

Las respuestas en la división somática por lo general son más rápidas que aquellas en el sistema nervioso autónomo.

Inervación por el sistema nervioso autónomo

Inervación simpática

Aunque la mayoría de los tejidos recibe inervación dual, algunos órganos efectores como la médula suprarrenal, el riñón, los músculos pilomotores y las glándulas sudoríparas reciben inervación solo del sistema simpático.

Inervación dual

La inervación parasimpática vagal hace más lenta la frecuencia cardiaca y la inervación simpática la aumenta.

A pesar de esta inervación dual, un sistema suele predominar en el control de la actividad de un órgano determinado.

Función del SNC en el control de las funciones autónomas

Emociones y el SNA

Los estímulos que evocan emociones fuertes, como la rabia, el miedo y el placer, pueden modificar las actividades del sistema nervioso autónomo.

Arcos reflejos:

una caída en la presión arterial hace que las neuronas sensibles a la presión (barorreceptores en el corazón, vena cava, arco aórtico y senos carótidas.

Estos centros responden a los estímulos al emitir impulsos reflejos eferentes a través del sistema nervioso autónomo.

El SNA es un sistema motor, requiere de alimentación sensorial de las estructuras periféricas para proporcionar información sobre el estado actual del cuerpo.

Funciones del sistema nervioso parasimpático

Es necesario para la vida, debido a que mantiene las funciones corporales esenciales, como la digestión y la eliminación.

Las fibras parasimpáticas que inervan órganos específicos como los intestinos, el corazón o el ojo se activan por separado y el sistema afecta a estos órganos de forma individual.

A diferencia del sistema simpático, el sistema parasimpático nunca se descarga como un sistema completo.

Funciones del sistema nervioso simpático

La división simpática es responsable de ajustarse en respuesta a situaciones de estrés, como traumatismos, miedo, hipoglucemia, frío y ejercicio

Respuesta de lucha o huida

El sistema nervioso simpático tiende a funcionar como una unidad y a menudo descarga como un sistema completo, por ejemplo, durante el ejercicio intenso o en reacción al miedo

Efectos de la estimulación de la división simpática

Es un aumento en la frecuencia cardiaca y presión arterial, movilización de las reservas de energía y aumento en el flujo sanguíneo a los músculos esqueléticos.

La estimulación simpática resulta en la dilatación de las pupilas y los bronquiolos

Acciones de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático sobre órganos efectores

OJO

Contracción del musculo radial del irís

Medula suprarrenal

Secreción de epinefrina y norepinefrina

Riñón

Secreción de renina

Uréteres y vejiga

Relajación del detrusor : contracción del trigono y del esfínter

Genitales masculinos

Estimulación de la eyaculación

Vasos sanguíneos

Dilatación

Genitales

Relajación del utero

Sistema gastrointestinal

Disminución y aumento de la motilidad

Corazón

Mayor frecuencia : mayor contractilidad Menor frecuencia : menor contractividad

Glándulas Salivales

Secreción espesa y viscosa , secreción acuosa abundante.

Glándulas Lacrimales

Estimulación de la lagrima

Anatomía del sistema nervioso autónomo

Neuronas entéricas

Es la tercera división del SNA.

Funciona de forma independiente

Controla

Microcirculación de las vías gastrointestinales

Las secreciones exocrinas y endocrinas

La motilidad

Constituye el “cerebro del intestino”.

Neuronas parasimpáticas

Hay una conexión uno a uno entre las neuronas pregangliónicas y posgangliónicas, lo que permite una respuesta discreta de este sistema.

Surgen de los pares craneales

X (vago)

IX (glosofaríngeo)

VII (facial)

III (oculomotor)

Neuronas simpáticas

Las neuronas pregangliónicas del sistema simpático provienen de las regiones torácica y lumbar

La médula suprarrenal, al igual que los ganglios simpáticos, recibe fibras pregangliónicas del sistema simpático.

La médula suprarrenal, en respuesta a la estimulación por la acetilcolina, neurotransmisor gangliónico.

Neuronas aferentes

Las neuronas aferentes (fibras) del SNA son importantes en la regulación de reflejos de este sistema

Para enviar una señal al SNC para que influya sobre la rama eferente del sistema de modo que responda.

Neuronas eferentes

Las neuronas pregangliónicas

Emergen del tronco encefálico o médula espinal y forman una conexión sináptica en los ganglios

Las neuronas posgangliónicas

La segunda célula nerviosa, la neurona posgangliónica.

Por lo general no tiene mielina y termina en los órganos efectores

Las glándulas exocrinas.

El músculo cardiaco

El músculo liso visceral

Divisiones funcionales dentro del sistema nervioso

División aferente

División eferente

Sistema somático

Sistema autónomo

Entérico

Parasimpático

Simpático

SISTEMA NERVIOSO

Sistema nervioso central

Abarca el cerebro y la médula espinal

Sistema nervioso periférico

Incluye neuronas ubicadas fuera del cerebro y la médula espinal, es decir, cualquier nervio que entra o sale del SNC

El sistema endocrino envía señales a tejidos objetivo mediante concentraciones variables de hormonas transportadas en la sangre

Los agentes autónomos actúan

O al bloquear la acción de los nervios autónomos.

Ya sea al estimular porciones del SNA

El sistema nervioso ejerce sus efectos mediante la rápida transmisión de impulsos eléctricos a lo largo de fibras nerviosas que terminan en las células efectora

Los fármacos que producen su efecto terapéutico

Se conocen como fármacos autónomos

El sistema nervioso autónomo junto con el sistema endocrino, coordina la regulación e integración de las funciones corporales.

BIBLIOGRAFÍA

1.Karen Whalen,PharmD, BCPS, FAPhA.FARMACOLOGÍA. Pharmacology, Seventh ed.Editores. Rajan Radhakrishnan, Carinda

FARMACODINAMÍA

RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA CUANTAL
Una respuesta positiva se define como la caída de al menos 5 mm Hg en la presión arterial diastólica.

Penicilina

Para fármacos como penicilina es seguro y frecuente administrar dosis en exceso a lo que se requiere como mínimo para lograr una respuesta deseada sin el riesgo de efectos adversos.

Una mayor fracción de los pacientes responde (para este fármaco, la dosis deseada es un aumento de dos a tres veces en la razón normalizada internacional [RNI]) hasta que, eventualmente, todos los pacientes responden

Utilidad clínica del índice terapéutico

El índice terapéutico de un fármaco se determina usando estudios del fármaco y experiencia clínica acumulada.

En estos casos, el riesgo de experimentar efectos adversos no es tan grande como el riesgo de dejar la enfermedad sin tratar.

Índice terapéutico

El IT es una medida de la seguridad del fármaco, debido a que un valor más grande indica un amplio margen entre las dosis que son efectivas y aquellas que son tóxicas.

Estas respuestas se conocen como respuestas cuantales, debido a que, para cualquier individuo, ocurre ya sea el efecto deseado o no ocurre.
ACTIVIDAD INTRÍNSECA
Un agonista se une a un receptor y produce una respuesta biológica con base en la concentración del agonista, su afinidad por el receptor y, por lo tanto, la fracción de receptores ocupados.

Antagonistas competitivos

Antagonismo funcional

Un antagonista puede actuar en un receptor completamente separado, iniciando efectos que son funcionalmente opuestos a los del agonista.

Antagonistas alostéricos

Un antagonista alostérico se une a un sitio (sitio alostérico) distinto al sitio de unión agonista y previene la activación del receptor por el agonista.

Antagonistas irreversibles

Los antagonistas irreversibles se unen de forma covalente al sitio activo del receptor, con lo que reducen de forma permanente el número de receptores disponibles al agonista.

Antagonistas competitivos:

si el antagonista se une al mismo sitio en el receptor que el agonista en una forma reversible, es “competitivo”.

Antagonista

Los antagonistas se unen a un receptor con una alta afinidad pero poseen cero actividad intrínseca.

Agonistas inversos

Esto disminuye el número de receptores activados por debajo de lo observado en ausencia del fármaco .

Los receptores no unidos son inactivos y requieren de la interacción con un agonista para asumir una conformación activa.

Agonistas parciales

Esto puede explicar la capacidad de aripiprazol para mejorar los síntomas de esquizofrenia, con un pequeño riesgo de causar efectos adversos extrapiramidales

A medida que aumenta el número de receptores ocupados por el agonista parcial.

Las vías dopaminérgicas hiperactivas tienden a estar inhibidas por aripiprazol.

A pesar de ello, los agonistas parciales pueden tener una afinidad que es mayor que, menor que o equivalente a la de un agonista total.

Agonistas totales

Los agonistas totales se unen a un receptor, estabilizan el receptor en su estado activo y se dice que tienen una actividad intrínseca de uno.

Si un fármaco se une al receptor y produce una respuesta biológica máxima que simula la respuesta al ligando endógeno, se trata de un agonista total

RELACIONES DOSIS-RESPUESTA
La magnitud del efecto del fármaco depende de la sensibilidad del receptor al fármaco y de la concentración del fármaco en el sitio receptor.

Relación de la unión del fármaco con el efecto farmacológico.

3) una molécula del fármaco se une a solo una molécula del receptor.

2) el E máx ocurre cuando se unen todos los receptores

1) La magnitud de la respuesta es proporcional a la cantidad de receptores ocupados por el fármaco.

Efecto de la concentración del fármaco sobre la unión a receptores.

Fármaco + Receptor ⇆ Fármaco – complejo receptor → Efecto biológico.

Relación dosis graduada-respuesta

A medida que aumenta la concentración de un fármaco, su efecto farmacológico también aumenta de forma gradual hasta que todos los receptores están ocupados.

Eficacia

La respuesta máxima difiere entre los agonistas totales y los parciales, incluso cuando el fármaco ocupa 100% de los receptores.

La eficacia es la magnitud de respuesta que causa un fármaco cuando interactúa con un receptor.

Potencia

Debido a que el rango de concentraciones farmacológicas que causan de 1 a 99% de la respuesta máxima suele extenderse por diversas órdenes de magnitud.

la potencia es una medida de la cantidad del fármaco necesaria para producir un efecto.

Las preparaciones terapéuticas de los fármacos reflejan su potencia.

TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL
Un fármaco se denomina “agonista” si se une a un sitio en una proteína receptora y lo activa para iniciar una serie de reacciones
Los fármacos actúan como señales y los receptores actúan como detectores de señales.

Características de la transducción de señal

Desensibilización y regulación negativa de los receptores

Durante esta fase de recuperación, se dice que los receptores que no responden son “refractarios”.

La regulación al alta de los receptores puede hacer que las células sean más sensibles a los agonistas o más resistentes a los efectos del antagonista.

El receptor puede desensibilizarse debido a demasiada estimulación agonista

Amplificación de señal

La unión de salbutamol, por ejemplo, solo puede existir por unos cuantos milisegundos, pero las proteínas G activadas subsecuentes pueden durar por cientos de milisegundos.

existe una pequeña reserva funcional en el corazón con insuficiencia, debido a que la mayoría de los receptores deben estar ocupados para obtener la máxima contractilidad.

Capacidad de amplificar la intensidad de señal y la duración mediante el efecto de cascada de señal

2) mecanismos para proteger a la célula de una estimulación excesiva.

1) la capacidad de amplificar señales pequeñas

Principales familias de receptores

Receptores intracelulares:

Los objetivos primarios de los receptores intracelulares activados son factores de transcripción en el núcleo de la célula que regulan la expresión génica.

La cuarta familia de receptores difiere considerablemente de las otras tres en que el receptor es completamente intracelular

Receptores ligados a enzimas

esta familia de receptores sufre cambios conformacionales cuando es activada por un ligando, lo que resulta en una mayor actividad enzimática intracelular

Receptores transmembrana acoplados a proteína G

Un efector común, activado por Gs e inhibido por Gi, es la adenililciclasa, que produce el segundo mensajero adenosina monofosfato cíclico

La porción extracelular de este receptor contiene el sitio de unión a ligandos y la porción intracelular interactúa (cuando se activa) con una proteína G

Hay muchos tipos de proteínas G (p. ej., Gs, Gi, y Gq), pero todos los tipos están compuestos de tres subunidades proteínicas.

Canales iónicos transmembrana con compuerta de ligando

Los sitios de unión a fármacos también se encuentran en muchos canales iónicos con compuerta de voltaje donde pueden regular la función del canal

Por ejemplo, los anestésicos locales se unen al canal de sodio con compuerta de voltaje, lo que inhibe la entrada de sodio y disminuye la conducción neuronal.

Dependiendo del ion que se conduce a través de estos canales, estos receptores median diversas funciones, lo que incluye neurotransmisión y contracción muscular

La porción extracelular de los canales iónicos con compuerta de ligandos contiene el sitio de unión al fármaco.

Estos receptores pueden dividirse en cuatro familias:

4) receptores intracelulares

3) receptores ligados a enzimas

2) receptores acoplados a proteína G

1) canales iónicos con compuerta de ligandos

Un receptor se define como cualquier molécula biológica a la que se une el fármaco y produce una respuesta medible.

Estados de receptores

La magnitud del efecto biológico está directamente relacionada con la fracción de R*.

La unión de agonistas hace que el equilibrio cambie de R a R* para producir un efecto biológico.

El complejo fármaco-receptor

Este concepto es básicamente similar a la formación de complejos entre enzima y sustrato y comparte muchas características comunes, como especificidad del receptor para un agonista determinado

Las células tienen muchos tipos diferentes de receptores, cada uno de los cuales es específico para un agonista particular y produce una respuesta única.

Las células cardiacas también contienen receptores muscarínicos que se unen y responden a acetilcolina.

El complejo fármaco-receptor inicia alteraciones en la actividad bioquímica o molecular de una célula mediante un proceso conocido como transducción de señal
Describe las acciones de un fármaco en el cuerpo

FARMACOCINETICA

DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN DEL ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN

La selección de un esquema depende de varios factores del paciente y del fármaco, lo que incluye la rapidez con la que tienen que obtenerse las concentraciones terapéuticas de un fármaco.

Administraciones orales múltiples

La mayoría de los fármacos administrados de forma ambulatoria son medicamentos orales que se toman a una dosis específica una, dos o más veces al día.

Efecto de la frecuencia de dosificación

Con la administración repetida a intervalos regulares, la concentración plasmática de un fármaco oscila alrededor de una media.

Inyecciones IV múltiples

Cuando un fármaco se administra de forma repetida a intervalos regulares, la concentración plasmática aumenta hasta que se alcanza un estado estable

Esquemas de dosis fija/tiempo fijo

Las dosis fijas de medicamentos IV u orales administrados a intervalos fijos resultan en fluctuaciones dependientes del tiempo en la concentración circulante del fármaco

Optimización de la dosis

Ajuste de la dosis

La cantidad de un fármaco administrada para un trastorno determinado se basa en un “paciente promedio”.

Dosis de carga

En ocasiones es necesario obtener con rapidez las concentraciones plasmáticas deseadas (p. ej., en infecciones graves o arritmias).

Dosis de mantenimiento

Los fármacos por lo general se administran para mantener una Css dentro de la ventana terapéutica.

Esquemas de infusión continua

Tiempo hasta alcanzar la concentración farmacológica en estado estable.

La concentración de un fármaco aumenta desde cero al inicio de la infusión hasta su nivel final en estado estable

Influencia de la velocidad de infusión sobre la concentración en estado estable

La concentración plasmática en estado estable (Css) es directamente proporcional a la velocidad de infusión.

Concentración plasmática de un fármaco después de infusión IV continua

la concentración plasmática del fármaco se eleva hasta que se alcanza un estado estable

EXCRECIÓN POR OTRAS VÍAS

Situaciones clínicas que resultan en cambios en la vida media del fármaco

Cuando un paciente tiene una anormalidad que altera la vida media de un fármaco, se requiere ajustar la dosis.

3) disminución del metabolismo, por ejemplo, cuando un fármaco concomitante inhibe el metabolismo o en la insuficiencia hepática, como en la cirrosis.

2) menor capacidad para extraer el fármaco del plasma, por ejemplo, en la enfermedad renal

1) disminución del flujo sanguíneo renal o hepático, por ejemplo, en el choque cardiógeno, la insuficiencia cardiaca o la hemorragia

Depuración corporal total

es la suma de todas las depuraciones de los órganos que metabolizan fármacos y de los que los eliminan.

Los fármacos que no se absorben después de la administración oral de fármacos que se secretan directamente en el intestino o en la bilis se excretan en las heces.

La excreción farmacológica también puede ocurrir a través

leche materna

pulmones

bilis

intestinos

Subtopic

DEPURACIÓN DEL FÁRMACO POR EL RIÑÓN

La eliminación de los fármacos del cuerpo ocurre a través de una variedad de vías; la más importante es la eliminación a través del riñón hacia la orina.

Eliminación renal de un fármaco

Reabsorción tubular distal

A medida que un fármaco se mueve hacia el túbulo contorneado distal, su concentración aumenta y excede la del espacio perivascular.

Secreción tubular proximal

La secreción ocurre sobre todo en los túbulos proximales por dos sistemas de transporte activo que requieren energía

Uno para cationes (p. ej., formas protonadas de bases débiles).

Uno para aniones (p. ej., formas desprotonadas de ácidos libres)

Filtración glomerular:

Las variaciones en la filtración glomerular y la unión proteínica de los fármacos sí afectan este proceso.

Los fármacos entran al riñón a través de las arterias renales, que se dividen para formar un plexo capilar glomerular.

DEPURACIÓN FARMACOLÓGICA A TRAVÉS DEL METABOLISMO

Reacciones del metabolismo del fármaco

Fase II

Esta fase consiste de reacciones de conjugación. Si el metabolito de la fase I es suficientemente polar, puede ser excretado por los riñones.

Fase I

Estos incluyen la oxidación de aminas (p. ej., oxidación de catecolaminas o histamina), deshidrogenación de alcohol (p. ej., oxidación de etanol), esterasas (p. ej., metabolismo de la aspirina en el hígado) e hidrólisis (p. ej., procaína).

Reacciones de fase I que utilizan el sistema

Inhibidores CYP

Omeprazol

Ketoconazol

Warfarina

Inductores CYP

Carbamazepina

Rifampicina

Fenobarbital

Variabilidad genética

Las variaciones de la actividad P450 pueden alterar la eficacia del fármaco y el riesgo de eventos adversos.

Especificidad

Debido a que hay muchos genes diferentes que codifican múltiples enzimas, hay muchas isoformas diferentes de P450.

Nomenclatura

El nombre de la familia está indicado por el número arábigo que sigue a CYP y la letra mayúscula designa la subfamilia, por ejemplo, CYP3A

Convierten fármacos lipofílicos en moléculas más polares al introducir o desenmascarar un grupo funcional polar, como –OH o –NH2.

Cinética del metabolismo

Cinética de orden cero

Con unos cuantos fármacos, como la aspirina, etanol y fenitoína, las dosis son muy grandes.

Cinética de primer orden

La velocidad del metabolismo del fármaco y de eliminación es directamente proporcional a la concentración del fármaco libre y se observa una cinética de primer orden

Vías principales de eliminación

La excreción urinaria

La eliminación biliar

El metabolismo hepatico

DISTRIBUCIÓN FARMACOLÓGICA
Es el proceso mediante el cual un fármaco deja de forma reversible el torrente sanguíneo y entra al líquido extracelular y a los tejidos.

Volumen de distribución

Se define como el volumen de líquido que se requiere para contener la totalidad del fármaco en el cuerpo a la misma concentración medida en el plasma.

Efecto del Vd en la vida media del fármaco

La llegada del fármaco a los órganos de eliminación depende no solo del flujo de sangre, sino también de la fracción del fármaco en plasma.

Determinación del Vd

Este proceso puede analizarse con mayor facilidad al graficar el logaritmo de la concentración farmacológica en plasma (Cp) frente al tiempo.

Distribución en los compartimientos de agua en el cuerpo

Agua corporal total

Líquido extracelular

Compartimiento plasmático

Lipofilicidad

Los fármacos lipofílicos se mueven con facilidad a través de la mayoría de las membranas biológicas

Unión de fármacos a las proteínas plasmáticas y los tejidos

Unión a las proteínas tisulares

Unión a proteínas plasmáticas

Permeabilidad capilar

Se determina por la estructura capilar y por la naturaleza química del fármaco.

Flujo de sangre

Por ejemplo, el flujo sanguíneo a los “órganos ricos en vasos” (hígado, cerebro y riñones) es mayor que a los músculos esqueléticos.

ABSORCIÓN DE FÁRMACOS
Es la transferencia de un fármaco del sitio de administración al torrente sanguíneo.

Bioequivalencia y otros tipos de equivalencia

Dos formulaciones farmacológicas son bioequivalentes si muestran una biodisponibilidad comparable y tiempos similares para alcanzar concentraciones sanguíneas máximas

Biodisponibilidad

Es la velocidad y grado al cual el fármaco administrado alcanza la circulación sistémica

Factores que influyen sobre la biodisponibilidad

Naturaleza de la formulación farmacológica

Inestabilidad química

Solubilidad del fármaco

Metabolismo hepático de primer paso

Determinación de biodisponibilidad

Factores que influyen sobre la absorción

Expresión de glucoproteína P

Tiempo de contacto en la superficie de absorción

Área de superficie total disponible para absorción

Flujo de sangre al sitio de absorción

Efecto del pH sobre la absorción del fármaco

Mecanismos de absorción de fármacos a partir de la vía gastrointestinal

Endocitosis y exocitosis

Se usa para transportar fármacos de un tamaño excepcionalmente grande a través de la membrana celular.

Transporte activo

Los sistemas de transporte activo son selectivos y pueden inhibirse de forma competitiva por otras sustancias cotransportadas.

Difusión facilitada

Las proteínas transportadoras sufren cambios conformacionales, lo que permite el paso de fármacos o moléculas endógenas en el interior de las células.

Difusión pasiva

El fármaco se mueve de un área de alta concentración a una de menor concentración.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DEL FÁRMACO
Otros

Rectal

Transdérmica

Tópica

Intratecal/intraventricular

Inhalación oral y preparaciones nasales

Parenteral

Intradérmica

Consiste en la inyección a la dermis, la capa más vascular de piel debajo de la epidermis

Subcutánea

Puede proporcionar efectos constantes, lentos y sostenidos.

Intramuscular

Se disuelve lentamente, proporcionando una dosis sostenida a lo largo de un intervalo extendido.

Intravenosa

Permite un efecto rápido y un grado máximo de control sobre la cantidad de fármaco administrada.

Enteral

Sublingual/bucal

Oral

Preparaciones de liberación extendida

Preparaciones con cubierta entérica

GENERALIDADES
La farmacocinética se refiere a lo que el cuerpo hace con un fármaco.

PROPIEDADES

Eliminación

El fármaco y sus metabolitos son eliminados del cuerpo en la orina, la bilis o las heces.

Metabolismo

el fármaco puede biotransformarse a través del metabolismo hepático o de otros tejidos.

Distribución

El fármaco puede dejar el torrente sanguíneo de forma reversible y distribuirse en los líquidos intersticiales e intracelulares.

Absorción

Es el sitio de administración que permite la entrada del fármaco