przez JESSENIA CALERO 4 lat temu
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Labetalol y carvedilol
Efectos adverso
la hipotensión ortostática y el mareo
Uso terapéutico en la hipertensión y la insuficiencia cardiaca
Son β-bloqueadores no selectivos con acciones de bloqueo α1 concurrentes que producen vasodilatación periférica, con o que reducen la presión arterial.
Acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol y nebivolol: antagonistas β1 selectivos
Son útiles en pacientes hipertensos con alteración de la función pulmonar.
Reducen la presión arterial en la hipertensión y aumentan la tolerancia al ejercicio en la angina
Nadolol y timolol: antagonistas β no selectivos
Tratamiento de glaucoma
Propranolol: un antagonista β no selectivo
Interacciones farmacológicas
Efectos del SNC
Alteraciones metabólicas
Alteración sexual
Arritmias
Está sujeto al efecto de primer paso y solo alrededor de 25% de una dosis administrada alcanza la circulación.
Hipertiroidismo
Migraña
Infarto de miocardio
Angina de pecho
Hipertensión
Alteraciones en el metabolismo de la glucosa
Broncoconstricción
Vasoconstricción periférica
Fenoxibenzamina
Es un bloqueador no selectivo, no competitivo de receptores α1 y α2-adrenérgicos.
Debe usarse fenoxibenzamina con precaución en pacientes con enfermedad cerebrovascular o cardiovascular.
se usa en el tratamiento de la sudoración y la hipertensión relacionadas con feocromocitoma, un tumor secretor de catecolamina de células derivadas de la médula suprarrenal
Reversión de epinefrina
Efectos cardiovasculares
Cocaína
es única entre los anestésicos locales al tener la capacidad de bloquear el transportador de norepinefrina dependiente de sodio-cloro
Tiramina
es importante debido a que se encuentra en alimentos fermentados, como quesos añejados y vino Chianti.
Anfetamina
el fármaco también puede aumentar significativamente la presión arterial mediante una acción agonista α1 sobre la vasculatura, así como efectos estimulantes β1 sobre el corazón
Se usan sobre todo como broncodilatadores y se administran mediante un inhalador de dosis medida
Es un vasoconstrictor que aumenta las presiones arteriales tanto sistólica como diastólica
se encuentra en muchos aerosoles descongestionantes nasales de venta libre
Se usa para aumentar el gasto cardiaco en la insuficiencia cardiaca tardía
Se usa como un vasodilatador de acción rápida para tratar la hipertensión grave en pacientes hospitalizados, al actuar sobre las arterias coronarias, arteriolas renales y arterias mesentéricas.
El precursor metabólico inmediato de norepinefrina, ocurre de forma natural en el SNC en los ganglios basales, donde funciona como un neurotransmisor, así como en la médula suprarrenal
una sobredosis de dopamina produce los mismos efectos que la estimulación simpática.
Aumenta la presión arterial al estimular los receptores β1 en el corazón para aumentar el gasto cardiaco
Renal y visceral
Cardiovasculares
es una catecolamina sintética de acción directa que estimula tanto los receptores adrenérgicos
No debe administrarse en las venas periféricas, de ser posible.
se administra por vía IV para el inicio rápido de la acción.
Debido a que aumenta su resistencia vascular, por lo tanto, incrementa la presión arterial.
Acciones cardiovasculares
Reflejo barorreceptor
Vasoconstricción
Anestesia local
anestésico local y promueve la hemostasia local
Paro cardiaco
puede usarse para restaurar el ritmo cardiaco en pacientes con paro cardiaco.
Choque anafiláctico
tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I
Broncoespasmo
Lipólisis
Hiperglucemia
Respiratoria
Mecanismo de acción de los agonistas adrenérgicos
Agonistas de acción mixta
efedrina y su estereoisómero, seudoefedrina, estimulan adrenoceptores directamente y aumentan la liberación de norepinefrina de la neurona adrenérgica
Agonistas de acción indirecta
Pueden bloquear la recaptación de norepinefrina o causar la liberación de norepinefrina de los grupos o vesículas citoplasmáticos de la neurona adrenérgica
Agonistas de acción directa
Sustituciones en el nitrógeno amino
Es importante para determinar la selectividad β de los agonistas adrenérgicos.
No catecolaminas
Tienen una vida media más prolongada debido a que no son inactivados por COMT.
Catecolaminas
Mala penetración en el SNC
Son polares y, por lo tanto, no penetran con facilidad en el SNC.
Inactivación rápida
Tienen solo un breve periodo de acción cuando se administran por vía parenteral y son inactivadas (ineficaces) cuando se administran por vía oral.
Alta potencia
las catecolaminas muestran la mayor potencia al activar directamente los receptores α o β.
Receptores adrenérgicos
Los tipos de receptor tanto α como β tienen un número de subtipos de receptor específicos
β-adrenoceptores
difieren de aquellas de los receptores α y se caracterizan por una fuerte respuesta a isoproterenol, con menos sensibilidad a epinefrina y norepinefrina
Receptores α2
estos receptores se ubican sobre todo en las terminaciones nerviosas presinápticas simpáticas y controlan la liberación de norepinefrina.
α-adrenoceptores
muestran una respuesta débil al agonista sintético isoproterenol, pero responden a las catecolaminas que ocurren de forma natural, epinefrina y norepinefrina.
Neurotransmisión en las neuronas adrenérgicas
Destinos potenciales de la norepinefrina recapturada
Eliminación de norepinefrina
Unión a los receptores
Liberación de norepinefrina
Almacenamiento de norepinefrina en las vesículas
Síntesis de norepinefrina
Benztropina y trihexifenidilo
Tropicamida y ciclopentolato
Estos agentes se usan como soluciones oftálmicas para midriasis y cicloplejía.
Escopolamina
Produce efectos periféricos similares a los de atropina.
Farmacocinética y efectos adversos
con excepción de la semivida más prolongada.
se usa para la prevención de la cinetosis y la náusea y el vómito posoperatorios.
También tiene el efecto inusual de bloquear la memoria a corto plazo.
Atropina
Es una amina terciaria que se extrae del alcaloide de la belladona
puede causar boca seca, visión borrosa. “ojos arenosos”, taquicardia, retención urinaria y estreñimiento.
Farmacocinética
Se absorbe con facilidad, se metaboliza parcialmente en el hígado y se elimina sobre todo en la orina.
Antídoto para agonistas colinérgicos
Se usa para el tratamiento de intoxicación con organofosfatos
Antisecretor
se usa como agente antisecretor para bloquear las secreciones en las vías respiratorias antes de la cirugía
se usa para tratar bradicardia de etiologías variables.
Antiespasmódico
relajar las vías gastrointestinales.
Oftálmico
ejerce tanto efectos midriáticos
Secreciones
Bloquea los receptores muscarínicos en las glándulas salivales, produciendo sequedad de la boca
Cardiovascular
Es una ligera disminución en la frecuencia cardiaca
Gastrointestinal
como un antiespasmódico para reducir la actividad de las vías gastrointestinales.
Ojo
midriasis (dilatación de la pupila
Reactivación de acetilcolinesterasa
Puede reactivar la AChE inhibida
incluye el riesgo de cataratas.
Incluyen estimulación colinérgica generalizada, parálisis de la función motora
Mecanismo de acción
es un organofosfato que se une de forma covalente mediante su grupo fosfato al sitio activo de AChE
Tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina
Las anticolinesterasas como posibles remedios para la pérdida de función cognitiva.
Piridostigmina
Es otro inhibidor de la colinesterasa que se usa en el manejo crónico de la miastenia grave
Neostigmina
es un compuesto sintético que también es un éster de ácido carbámico e inhibe de forma reversible AChE
Fisostigmina
Pueden conducir a convulsiones.
Se usa en el tratamiento de las sobredosis de fármacos con acciones anticolinérgicas, como atropina.
tiene una amplia variedad de efectos y estimula no solo los sitios muscarínicos y nicotínicos del SNA
Edrofonio
es el inhibidor prototípico de AChE de acción breve
Es una amina terciaria y es estable a la hidrólisis por AChE
Puede causar visión borrosa, ceguera nocturna y dolor del área de las cejas.
Se usa para tratar glaucoma y es el fármaco de elección para la reducción de urgencia de la presión intraocular.
Produce miosis rápida, contracción de los músculos ciliares y espasmo de la acomodación
Con el uso oftalmológico ocurren pocos efectos adversos debido a falta de penetración sistémica
El uso intraocular proporciona miosis para cirugía ocular y reduce la presión intraocular en el tratamiento del glaucoma.
tiene profundos efectos sobre los sistemas tanto cardiovascular como gastrointestinal.
Tiene acciones tanto muscarínicas como nicotínicas
Urgencia Urinaria
Nausea
Miosis
Diaforesis
Diarrea
Es un éster carbamoílo no sustituido estructuralmente relacionado con ACh
Efectos adversos
puede causar estimulación colinérgica generalizada
Usos terapéuticos
se usa para estimular la vejiga atónica
Acciones
estimula directamente a los receptores muscarínicos causando una mayor intensidad y tono intestinales.
Es un compuesto de amonio cuaternario que no puede penetrar las membranas.
Otras acciones
en las vías gastrointestinales, la acetilcolina aumenta la secreción de saliva, aumenta la secreción de ácido gástrico y estimula las secreciones y la motilidad intestinales.
Disminución en la presión arterial
la inyección de ACh causa vasodilatación y reduce la presión arterial mediante un mecanismo de acción indirecta
Disminución de la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco
Simulan los efectos de la estimulación vagal
Si se inyecta por vía intravenosa, la ACh produce una breve disminución en la frecuencia cardiaca
Los receptores nicotínicos de los ganglios autónomos difieren de aquellos en la unión neuromuscular
Pertenecen a la clase de receptores acoplados a proteína G
Agonistas muscarínicos
Pilocarpina es un agonista muscarínico no selectivo usado para tratar xerostomía y glaucoma.
Mecanismo de la transducción de la señal de acetilcolina.
Ubicación de los receptores muscarínicos
Reciclaje de colina
La colina puede recapturarse por el sistema de captación de alta afinidad, acoplado a sodio.
Degradación de acetilcolina
Se termina con rapidez, debido a que la acetilcolinesterasa (AChE) degrada a la ACh en colina y acetato en la hendidura sináptica.
Unión al receptor
Se difunde a lo largo del espacio sináptico y se une a los receptores postsinápticos en la célula
Liberación de acetilcolina
Los canales de calcio sensibles a voltaje en la membrana presináptica se abren, causando un aumento en la concentración de calcio intracelular.
Almacenamiento de acetilcolina en vesículas
ACh se empaca y almacena en vesículas presinápticas por medio de procesos de transporte activo.
Síntesis de acetilcolina
La colina se transporta del líquido extracelular en el citoplasma de la neurona colinérgica
Reactivación de colinesterasa
Acción indirecta
Acción directa
Pilocarpina
Nicotina
TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL EN LAS CÉLULAS EFECTORAS
Un neurotransmisor puede considerarse como una señal y un receptor como un detector de señal y transductor
Los receptores metabotrópicos median los efectos de los ligandos al activar un sistema de segundo mensajero en el interior de la célula.
La unión de los neurotransmisores con los receptores ionotrópicos afecta directamente la permeabilidad de los iones.
Epinefrina y norepinefrina se unen a los receptores adrenérgicos y acetilcolina se une a los receptores colinérgicos.
SEÑALIZACIÓN QUÍMICA ENTRE CÉLULAS
La neurotransmisión, otro tipo de señalización química incluye la secreción de hormonas y la liberación de mediadores locale
Neurotransmisores
Norepinefrina y epinefrina
Epinefrina secretada por la médula suprarrenal (no las neuronas simpáticas) también actúa como un mensajero químico en los órganos efectores.
En el sistema simpático, norepinefrina media la transmisión de los impulsos nerviosos de los nervios posgangliónicos autónomos a los órganos efectores.
Acetilcolina
La acetilcolina media la transmisión de los impulsos nerviosos a través de los ganglios autónomos en los sistemas nerviosos tanto simpático como parasimpático.
Es el neurotransmisor en la médula suprarrenal.
Tipos de neurotransmisores
Norepinefrina (y la epinefrina que está estrechamente relacionada), acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina, glutamato y γ-ácido aminobutírico están afectados más a menudo en las acciones de fármacos con utilidad terapéutica.
Receptores de membrana
Tiene una especificidad de unión y está acoplado a procesos que a la larga evocan una respuesta.
Un receptor se define como un sitio de reconocimiento para una sustancia.
La comunicación entre células nerviosas y entre las células nerviosas y órganos efectores ocurre a través de la liberación de señales químicas específicas (neurotransmisores) desde las terminales nerviosas.
Mediadores locales
Debido a que estas señales químicas se destruyen o eliminan con rapidez, no entran a la sangre y no se distribuyen a lo largo del cuerpo.
Hormonas
Las células endocrinas especializadas secretan hormonas hacia el torrente sanguíneo
SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO
Resumen de las diferencias entre los nervios simpáticos, parasimpáticos y motores
La falta de ganglios y la mielinización de los nervios motores permiten una respuesta rápida por el sistema nervioso somático.
El axón de la neurona motora somática está muy ramificado y cada rama inerva una sola fibra muscular.
El sistema nervioso somático inerva los músculos esqueléticos.
El sistema nervioso simpático está ampliamente distribuido, inervando prácticamente todos los sistemas efectores en el cuerpo.
La división parasimpática está más circunscrita, con más interacciones uno a uno y los ganglios también están cerca, o en, los órganos que inervan.
Sistema nervioso somático
El sistema nervioso somático eferente difiere del SNA en que una sola neurona motora mielinizada, que se origina en el SNC, viaja directamente al músculo esquelético sin mediación de los ganglios.
Las respuestas en la división somática por lo general son más rápidas que aquellas en el sistema nervioso autónomo.
Inervación por el sistema nervioso autónomo
Inervación simpática
Aunque la mayoría de los tejidos recibe inervación dual, algunos órganos efectores como la médula suprarrenal, el riñón, los músculos pilomotores y las glándulas sudoríparas reciben inervación solo del sistema simpático.
Inervación dual
La inervación parasimpática vagal hace más lenta la frecuencia cardiaca y la inervación simpática la aumenta.
A pesar de esta inervación dual, un sistema suele predominar en el control de la actividad de un órgano determinado.
Función del SNC en el control de las funciones autónomas
Emociones y el SNA
Los estímulos que evocan emociones fuertes, como la rabia, el miedo y el placer, pueden modificar las actividades del sistema nervioso autónomo.
Arcos reflejos:
una caída en la presión arterial hace que las neuronas sensibles a la presión (barorreceptores en el corazón, vena cava, arco aórtico y senos carótidas.
Estos centros responden a los estímulos al emitir impulsos reflejos eferentes a través del sistema nervioso autónomo.
El SNA es un sistema motor, requiere de alimentación sensorial de las estructuras periféricas para proporcionar información sobre el estado actual del cuerpo.
Funciones del sistema nervioso parasimpático
Es necesario para la vida, debido a que mantiene las funciones corporales esenciales, como la digestión y la eliminación.
Las fibras parasimpáticas que inervan órganos específicos como los intestinos, el corazón o el ojo se activan por separado y el sistema afecta a estos órganos de forma individual.
A diferencia del sistema simpático, el sistema parasimpático nunca se descarga como un sistema completo.
Funciones del sistema nervioso simpático
La división simpática es responsable de ajustarse en respuesta a situaciones de estrés, como traumatismos, miedo, hipoglucemia, frío y ejercicio
Respuesta de lucha o huida
El sistema nervioso simpático tiende a funcionar como una unidad y a menudo descarga como un sistema completo, por ejemplo, durante el ejercicio intenso o en reacción al miedo
Efectos de la estimulación de la división simpática
Es un aumento en la frecuencia cardiaca y presión arterial, movilización de las reservas de energía y aumento en el flujo sanguíneo a los músculos esqueléticos.
La estimulación simpática resulta en la dilatación de las pupilas y los bronquiolos
Acciones de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático sobre órganos efectores
OJO
Contracción del musculo radial del irís
Medula suprarrenal
Secreción de epinefrina y norepinefrina
Riñón
Secreción de renina
Uréteres y vejiga
Relajación del detrusor : contracción del trigono y del esfínter
Genitales masculinos
Estimulación de la eyaculación
Vasos sanguíneos
Dilatación
Genitales
Relajación del utero
Sistema gastrointestinal
Disminución y aumento de la motilidad
Corazón
Mayor frecuencia : mayor contractilidad Menor frecuencia : menor contractividad
Glándulas Salivales
Secreción espesa y viscosa , secreción acuosa abundante.
Glándulas Lacrimales
Estimulación de la lagrima
Anatomía del sistema nervioso autónomo
Neuronas entéricas
Es la tercera división del SNA.
Funciona de forma independiente
Controla
Microcirculación de las vías gastrointestinales
Las secreciones exocrinas y endocrinas
La motilidad
Constituye el “cerebro del intestino”.
Neuronas parasimpáticas
Hay una conexión uno a uno entre las neuronas pregangliónicas y posgangliónicas, lo que permite una respuesta discreta de este sistema.
Surgen de los pares craneales
X (vago)
IX (glosofaríngeo)
VII (facial)
III (oculomotor)
Neuronas simpáticas
Las neuronas pregangliónicas del sistema simpático provienen de las regiones torácica y lumbar
La médula suprarrenal, al igual que los ganglios simpáticos, recibe fibras pregangliónicas del sistema simpático.
La médula suprarrenal, en respuesta a la estimulación por la acetilcolina, neurotransmisor gangliónico.
Neuronas aferentes
Las neuronas aferentes (fibras) del SNA son importantes en la regulación de reflejos de este sistema
Para enviar una señal al SNC para que influya sobre la rama eferente del sistema de modo que responda.
Neuronas eferentes
Las neuronas pregangliónicas
Emergen del tronco encefálico o médula espinal y forman una conexión sináptica en los ganglios
Las neuronas posgangliónicas
La segunda célula nerviosa, la neurona posgangliónica.
Por lo general no tiene mielina y termina en los órganos efectores
Las glándulas exocrinas.
El músculo cardiaco
El músculo liso visceral
Divisiones funcionales dentro del sistema nervioso
División aferente
División eferente
Sistema somático
Sistema autónomo
Entérico
Parasimpático
Simpático
SISTEMA NERVIOSO
Sistema nervioso central
Abarca el cerebro y la médula espinal
Sistema nervioso periférico
Incluye neuronas ubicadas fuera del cerebro y la médula espinal, es decir, cualquier nervio que entra o sale del SNC
El sistema endocrino envía señales a tejidos objetivo mediante concentraciones variables de hormonas transportadas en la sangre
Los agentes autónomos actúan
O al bloquear la acción de los nervios autónomos.
Ya sea al estimular porciones del SNA
El sistema nervioso ejerce sus efectos mediante la rápida transmisión de impulsos eléctricos a lo largo de fibras nerviosas que terminan en las células efectora
Los fármacos que producen su efecto terapéutico
Se conocen como fármacos autónomos
El sistema nervioso autónomo junto con el sistema endocrino, coordina la regulación e integración de las funciones corporales.
Penicilina
Para fármacos como penicilina es seguro y frecuente administrar dosis en exceso a lo que se requiere como mínimo para lograr una respuesta deseada sin el riesgo de efectos adversos.
Una mayor fracción de los pacientes responde (para este fármaco, la dosis deseada es un aumento de dos a tres veces en la razón normalizada internacional [RNI]) hasta que, eventualmente, todos los pacientes responden
Utilidad clínica del índice terapéutico
El índice terapéutico de un fármaco se determina usando estudios del fármaco y experiencia clínica acumulada.
En estos casos, el riesgo de experimentar efectos adversos no es tan grande como el riesgo de dejar la enfermedad sin tratar.
Índice terapéutico
El IT es una medida de la seguridad del fármaco, debido a que un valor más grande indica un amplio margen entre las dosis que son efectivas y aquellas que son tóxicas.
Antagonistas competitivos
Antagonismo funcional
Un antagonista puede actuar en un receptor completamente separado, iniciando efectos que son funcionalmente opuestos a los del agonista.
Antagonistas alostéricos
Un antagonista alostérico se une a un sitio (sitio alostérico) distinto al sitio de unión agonista y previene la activación del receptor por el agonista.
Antagonistas irreversibles
Los antagonistas irreversibles se unen de forma covalente al sitio activo del receptor, con lo que reducen de forma permanente el número de receptores disponibles al agonista.
Antagonistas competitivos:
si el antagonista se une al mismo sitio en el receptor que el agonista en una forma reversible, es “competitivo”.
Antagonista
Los antagonistas se unen a un receptor con una alta afinidad pero poseen cero actividad intrínseca.
Agonistas inversos
Esto disminuye el número de receptores activados por debajo de lo observado en ausencia del fármaco .
Los receptores no unidos son inactivos y requieren de la interacción con un agonista para asumir una conformación activa.
Agonistas parciales
Esto puede explicar la capacidad de aripiprazol para mejorar los síntomas de esquizofrenia, con un pequeño riesgo de causar efectos adversos extrapiramidales
A medida que aumenta el número de receptores ocupados por el agonista parcial.
Las vías dopaminérgicas hiperactivas tienden a estar inhibidas por aripiprazol.
A pesar de ello, los agonistas parciales pueden tener una afinidad que es mayor que, menor que o equivalente a la de un agonista total.
Agonistas totales
Los agonistas totales se unen a un receptor, estabilizan el receptor en su estado activo y se dice que tienen una actividad intrínseca de uno.
Si un fármaco se une al receptor y produce una respuesta biológica máxima que simula la respuesta al ligando endógeno, se trata de un agonista total
Relación de la unión del fármaco con el efecto farmacológico.
3) una molécula del fármaco se une a solo una molécula del receptor.
2) el E máx ocurre cuando se unen todos los receptores
1) La magnitud de la respuesta es proporcional a la cantidad de receptores ocupados por el fármaco.
Efecto de la concentración del fármaco sobre la unión a receptores.
Fármaco + Receptor ⇆ Fármaco – complejo receptor → Efecto biológico.
Relación dosis graduada-respuesta
A medida que aumenta la concentración de un fármaco, su efecto farmacológico también aumenta de forma gradual hasta que todos los receptores están ocupados.
Eficacia
La respuesta máxima difiere entre los agonistas totales y los parciales, incluso cuando el fármaco ocupa 100% de los receptores.
La eficacia es la magnitud de respuesta que causa un fármaco cuando interactúa con un receptor.
Potencia
Debido a que el rango de concentraciones farmacológicas que causan de 1 a 99% de la respuesta máxima suele extenderse por diversas órdenes de magnitud.
la potencia es una medida de la cantidad del fármaco necesaria para producir un efecto.
Las preparaciones terapéuticas de los fármacos reflejan su potencia.
Características de la transducción de señal
Desensibilización y regulación negativa de los receptores
Durante esta fase de recuperación, se dice que los receptores que no responden son “refractarios”.
La regulación al alta de los receptores puede hacer que las células sean más sensibles a los agonistas o más resistentes a los efectos del antagonista.
El receptor puede desensibilizarse debido a demasiada estimulación agonista
Amplificación de señal
La unión de salbutamol, por ejemplo, solo puede existir por unos cuantos milisegundos, pero las proteínas G activadas subsecuentes pueden durar por cientos de milisegundos.
existe una pequeña reserva funcional en el corazón con insuficiencia, debido a que la mayoría de los receptores deben estar ocupados para obtener la máxima contractilidad.
Capacidad de amplificar la intensidad de señal y la duración mediante el efecto de cascada de señal
2) mecanismos para proteger a la célula de una estimulación excesiva.
1) la capacidad de amplificar señales pequeñas
Principales familias de receptores
Receptores intracelulares:
Los objetivos primarios de los receptores intracelulares activados son factores de transcripción en el núcleo de la célula que regulan la expresión génica.
La cuarta familia de receptores difiere considerablemente de las otras tres en que el receptor es completamente intracelular
Receptores ligados a enzimas
esta familia de receptores sufre cambios conformacionales cuando es activada por un ligando, lo que resulta en una mayor actividad enzimática intracelular
Receptores transmembrana acoplados a proteína G
Un efector común, activado por Gs e inhibido por Gi, es la adenililciclasa, que produce el segundo mensajero adenosina monofosfato cíclico
La porción extracelular de este receptor contiene el sitio de unión a ligandos y la porción intracelular interactúa (cuando se activa) con una proteína G
Hay muchos tipos de proteínas G (p. ej., Gs, Gi, y Gq), pero todos los tipos están compuestos de tres subunidades proteínicas.
Canales iónicos transmembrana con compuerta de ligando
Los sitios de unión a fármacos también se encuentran en muchos canales iónicos con compuerta de voltaje donde pueden regular la función del canal
Por ejemplo, los anestésicos locales se unen al canal de sodio con compuerta de voltaje, lo que inhibe la entrada de sodio y disminuye la conducción neuronal.
Dependiendo del ion que se conduce a través de estos canales, estos receptores median diversas funciones, lo que incluye neurotransmisión y contracción muscular
La porción extracelular de los canales iónicos con compuerta de ligandos contiene el sitio de unión al fármaco.
Estos receptores pueden dividirse en cuatro familias:
4) receptores intracelulares
3) receptores ligados a enzimas
2) receptores acoplados a proteína G
1) canales iónicos con compuerta de ligandos
Un receptor se define como cualquier molécula biológica a la que se une el fármaco y produce una respuesta medible.
Estados de receptores
La magnitud del efecto biológico está directamente relacionada con la fracción de R*.
La unión de agonistas hace que el equilibrio cambie de R a R* para producir un efecto biológico.
El complejo fármaco-receptor
Este concepto es básicamente similar a la formación de complejos entre enzima y sustrato y comparte muchas características comunes, como especificidad del receptor para un agonista determinado
Las células tienen muchos tipos diferentes de receptores, cada uno de los cuales es específico para un agonista particular y produce una respuesta única.
Las células cardiacas también contienen receptores muscarínicos que se unen y responden a acetilcolina.
La selección de un esquema depende de varios factores del paciente y del fármaco, lo que incluye la rapidez con la que tienen que obtenerse las concentraciones terapéuticas de un fármaco.
Administraciones orales múltiples
La mayoría de los fármacos administrados de forma ambulatoria son medicamentos orales que se toman a una dosis específica una, dos o más veces al día.
Efecto de la frecuencia de dosificación
Con la administración repetida a intervalos regulares, la concentración plasmática de un fármaco oscila alrededor de una media.
Inyecciones IV múltiples
Cuando un fármaco se administra de forma repetida a intervalos regulares, la concentración plasmática aumenta hasta que se alcanza un estado estable
Esquemas de dosis fija/tiempo fijo
Las dosis fijas de medicamentos IV u orales administrados a intervalos fijos resultan en fluctuaciones dependientes del tiempo en la concentración circulante del fármaco
Optimización de la dosis
Ajuste de la dosis
La cantidad de un fármaco administrada para un trastorno determinado se basa en un “paciente promedio”.
Dosis de carga
En ocasiones es necesario obtener con rapidez las concentraciones plasmáticas deseadas (p. ej., en infecciones graves o arritmias).
Dosis de mantenimiento
Los fármacos por lo general se administran para mantener una Css dentro de la ventana terapéutica.
Esquemas de infusión continua
Tiempo hasta alcanzar la concentración farmacológica en estado estable.
La concentración de un fármaco aumenta desde cero al inicio de la infusión hasta su nivel final en estado estable
Influencia de la velocidad de infusión sobre la concentración en estado estable
La concentración plasmática en estado estable (Css) es directamente proporcional a la velocidad de infusión.
Concentración plasmática de un fármaco después de infusión IV continua
la concentración plasmática del fármaco se eleva hasta que se alcanza un estado estable
Situaciones clínicas que resultan en cambios en la vida media del fármaco
Cuando un paciente tiene una anormalidad que altera la vida media de un fármaco, se requiere ajustar la dosis.
3) disminución del metabolismo, por ejemplo, cuando un fármaco concomitante inhibe el metabolismo o en la insuficiencia hepática, como en la cirrosis.
2) menor capacidad para extraer el fármaco del plasma, por ejemplo, en la enfermedad renal
1) disminución del flujo sanguíneo renal o hepático, por ejemplo, en el choque cardiógeno, la insuficiencia cardiaca o la hemorragia
Depuración corporal total
es la suma de todas las depuraciones de los órganos que metabolizan fármacos y de los que los eliminan.
Los fármacos que no se absorben después de la administración oral de fármacos que se secretan directamente en el intestino o en la bilis se excretan en las heces.
La excreción farmacológica también puede ocurrir a través
leche materna
pulmones
bilis
intestinos
DEPURACIÓN DEL FÁRMACO POR EL RIÑÓN
La eliminación de los fármacos del cuerpo ocurre a través de una variedad de vías; la más importante es la eliminación a través del riñón hacia la orina.
Eliminación renal de un fármaco
Reabsorción tubular distal
A medida que un fármaco se mueve hacia el túbulo contorneado distal, su concentración aumenta y excede la del espacio perivascular.
Secreción tubular proximal
La secreción ocurre sobre todo en los túbulos proximales por dos sistemas de transporte activo que requieren energía
Uno para cationes (p. ej., formas protonadas de bases débiles).
Uno para aniones (p. ej., formas desprotonadas de ácidos libres)
Filtración glomerular:
Las variaciones en la filtración glomerular y la unión proteínica de los fármacos sí afectan este proceso.
Los fármacos entran al riñón a través de las arterias renales, que se dividen para formar un plexo capilar glomerular.
Reacciones del metabolismo del fármaco
Fase II
Esta fase consiste de reacciones de conjugación. Si el metabolito de la fase I es suficientemente polar, puede ser excretado por los riñones.
Fase I
Estos incluyen la oxidación de aminas (p. ej., oxidación de catecolaminas o histamina), deshidrogenación de alcohol (p. ej., oxidación de etanol), esterasas (p. ej., metabolismo de la aspirina en el hígado) e hidrólisis (p. ej., procaína).
Reacciones de fase I que utilizan el sistema
Inhibidores CYP
Omeprazol
Ketoconazol
Warfarina
Inductores CYP
Carbamazepina
Rifampicina
Fenobarbital
Variabilidad genética
Las variaciones de la actividad P450 pueden alterar la eficacia del fármaco y el riesgo de eventos adversos.
Especificidad
Debido a que hay muchos genes diferentes que codifican múltiples enzimas, hay muchas isoformas diferentes de P450.
Nomenclatura
El nombre de la familia está indicado por el número arábigo que sigue a CYP y la letra mayúscula designa la subfamilia, por ejemplo, CYP3A
Convierten fármacos lipofílicos en moléculas más polares al introducir o desenmascarar un grupo funcional polar, como –OH o –NH2.
Cinética del metabolismo
Cinética de orden cero
Con unos cuantos fármacos, como la aspirina, etanol y fenitoína, las dosis son muy grandes.
Cinética de primer orden
La velocidad del metabolismo del fármaco y de eliminación es directamente proporcional a la concentración del fármaco libre y se observa una cinética de primer orden
Vías principales de eliminación
La excreción urinaria
La eliminación biliar
El metabolismo hepatico
Volumen de distribución
Se define como el volumen de líquido que se requiere para contener la totalidad del fármaco en el cuerpo a la misma concentración medida en el plasma.
Efecto del Vd en la vida media del fármaco
La llegada del fármaco a los órganos de eliminación depende no solo del flujo de sangre, sino también de la fracción del fármaco en plasma.
Determinación del Vd
Este proceso puede analizarse con mayor facilidad al graficar el logaritmo de la concentración farmacológica en plasma (Cp) frente al tiempo.
Distribución en los compartimientos de agua en el cuerpo
Agua corporal total
Líquido extracelular
Compartimiento plasmático
Lipofilicidad
Los fármacos lipofílicos se mueven con facilidad a través de la mayoría de las membranas biológicas
Unión de fármacos a las proteínas plasmáticas y los tejidos
Unión a las proteínas tisulares
Unión a proteínas plasmáticas
Permeabilidad capilar
Se determina por la estructura capilar y por la naturaleza química del fármaco.
Flujo de sangre
Por ejemplo, el flujo sanguíneo a los “órganos ricos en vasos” (hígado, cerebro y riñones) es mayor que a los músculos esqueléticos.
Bioequivalencia y otros tipos de equivalencia
Dos formulaciones farmacológicas son bioequivalentes si muestran una biodisponibilidad comparable y tiempos similares para alcanzar concentraciones sanguíneas máximas
Biodisponibilidad
Es la velocidad y grado al cual el fármaco administrado alcanza la circulación sistémica
Factores que influyen sobre la biodisponibilidad
Naturaleza de la formulación farmacológica
Inestabilidad química
Solubilidad del fármaco
Metabolismo hepático de primer paso
Determinación de biodisponibilidad
Factores que influyen sobre la absorción
Expresión de glucoproteína P
Tiempo de contacto en la superficie de absorción
Área de superficie total disponible para absorción
Flujo de sangre al sitio de absorción
Efecto del pH sobre la absorción del fármaco
Mecanismos de absorción de fármacos a partir de la vía gastrointestinal
Endocitosis y exocitosis
Se usa para transportar fármacos de un tamaño excepcionalmente grande a través de la membrana celular.
Transporte activo
Los sistemas de transporte activo son selectivos y pueden inhibirse de forma competitiva por otras sustancias cotransportadas.
Difusión facilitada
Las proteínas transportadoras sufren cambios conformacionales, lo que permite el paso de fármacos o moléculas endógenas en el interior de las células.
Difusión pasiva
El fármaco se mueve de un área de alta concentración a una de menor concentración.
Rectal
Transdérmica
Tópica
Intratecal/intraventricular
Inhalación oral y preparaciones nasales
Intradérmica
Consiste en la inyección a la dermis, la capa más vascular de piel debajo de la epidermis
Subcutánea
Puede proporcionar efectos constantes, lentos y sostenidos.
Intramuscular
Se disuelve lentamente, proporcionando una dosis sostenida a lo largo de un intervalo extendido.
Intravenosa
Permite un efecto rápido y un grado máximo de control sobre la cantidad de fármaco administrada.
Sublingual/bucal
Oral
Preparaciones de liberación extendida
Preparaciones con cubierta entérica
PROPIEDADES
Eliminación
El fármaco y sus metabolitos son eliminados del cuerpo en la orina, la bilis o las heces.
Metabolismo
el fármaco puede biotransformarse a través del metabolismo hepático o de otros tejidos.
Distribución
El fármaco puede dejar el torrente sanguíneo de forma reversible y distribuirse en los líquidos intersticiales e intracelulares.
Absorción
Es el sitio de administración que permite la entrada del fármaco